磐霖Family
2024/04/09
阅读量:619

「劲方医药」GFH547临床前研究入选AACR年度突破性研究

2024年4月5日~10日,第115届美国癌症研究协会(AACR)年会在美国圣地亚哥举行。会议期间,246二四六资料大全portfolio劲方医药自主开发的口服泛RAS(ON)抑制剂GFH547临床前研究数据于当地时间8日登陆AACR年会突破性研究(late-breaking research)摘要

研究表明,GFH547通过独特的高亲和力三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS),可抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型;

临床前数据显示GFH547在多种肿瘤细胞系和动物模型中均产生对RAS通路的深度抑制,初步展现良好的抗肿瘤活性和安全性,并有望克服现有KRAS抑制剂的耐药局限。 

246二四六资料大全

劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示:“现有KRAS抑制剂临床研究中初步确认的耐药突变,为开发后续RAS通路靶向疗法提供了方向;通过独特作用机制,GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药。从劲方第一代KRAS G12C抑制剂(GFH925)进入NDA阶段、到新一代泛RAS抑制剂开发(GFH547),持续的研发成果和价值创造体现了公司的‘全球新’管线厚度、以及在RAS通路领域的一体化新药开发优势和前景。”

246二四六资料大全

 

摘要标题:

口服泛RAS(ON)抑制剂GFH547采用独特三复合物作用机制,在临床前研究中展现广谱抗肿瘤活性(编号:LB165/11)

 

  • GFH547-CypA-RAS三复合物作用机制,可抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白

    GFH547通过独特机制,可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型(G12C、G12D、G12V等)以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与单纯靶向RAS蛋白或RAS-RAF复合物相比,GFH547通过捕获并重构亲环素(cyclophilin A, CypA)蛋白,可更高效抑制RAS蛋白、以及RAS蛋白与RAF激酶等下游效应物的相互作用。

    在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中,单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑制。在多种KRAS突变型肿瘤模型中,GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退。
     

  • 相较于SIIP结合式KRAS抑制剂,GFH547有望破解多种耐药突变‍

    由EGF通路刺激诱导的RTK蛋白活化,可降低SIIP(KRAS蛋白switch II口袋)结合式KRAS抑制剂疗效。与已上市KRAS抑制剂相比,实验显示GFH547对靶蛋白抑制不受该现象影响、从而保障稳定药效。此外,在产生次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中,GFH547均显示持续的抑制效果,并在动物实验中呈现良好的生物利用度、高选择性和安全性。

 

 

关于RAS蛋白及GFH547

 

RAS蛋白为二元分子开关,在与GDP(二磷酸鸟苷)结合的失活状态和与GTP(三磷酸鸟苷)结合的活化状态之间切换,以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。

RAS的致癌突变导致 GTP水解被抑制,使激酶处于非正常变构活化状态,会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。

RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类,其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。

 

GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS(ON)抑制剂,采用三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS),可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型,包括常见的KRAS突变型(G12C、G12D、G12V等)以及NRAS、HRAS亚型蛋白。

临床前研究显示,GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退;与第一代SIIP(KRAS蛋白switch II口袋)结合型KRAS抑制剂相比,GFH547有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。 

 

 

 

来源:劲方医药